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Desde el inicio del Proyecto Genoma Humano en 1990, muchos han sido los esfuerzos para obtener la secuencia de nuestro ADN. En junio del año 2000, el presidente de EEUU Bill Clinton y el Primer Ministro Británico Tony Blair anunciaron el primer borrador de esta serie ordenada de compuestos orgánicos que forman nuestro material genético. En 2003, dos años antes de lo esperado, se concluyó el genoma completo.

La secuencia la forman 6.000 millones de letras encadenadas. No es un alfabeto. Solo tiene 4 caracteres (A, C, T, G), siglas de Adenina, Guanina, Citosina y Timina, las bases químicas que forman la doble hélice del ADN en la que estas letras se enfrentan por pares. Conseguirla fue complicado, pues se repiten muchas veces. Por ello y, a pesar de que han pasado 17 años, un 8% de lo que conocemos aún se puede mejorar. El proyecto también incluyó un mapa de los 23 pares de cromosomas humanos, el último de ellos culminado en 2006.

Ahora, un estudio publicado este miércoles en la revista Nature ha dado a conocer, por primera vez, la secuencia completa, ininterrumpida y de mayor calidad de un cromosoma humano, el cromosoma X. El trabajo está liderado por Karen Miga, investigadora del Instituto de Genómica de la Universidad de California Santa Cruz (EEUU), Adam Phillippy, científico experto en genómica computacional del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (EEUU) y otras 21 instituciones científicas estadounidenses y de Reino Unido.

En la secuenciación del ADN se corta el material genético en millones de fragmentos para ir leyéndolos por partes. Se podría decir que con las letras ACTG, los científicos reconstruyen palabras y, con las palabras, frases. El problema viene cuando en la serie aparecen uno o varios vocablos repetidos miles de veces. ¿Cómo saber su orden correcto?

Este equipo de genetistas y bioinformáticos ha desarrollado una metodología que resuelve cómo colocar las repeticiones del ADN, desvelando huecos de incertidumbre muy largos que por fin salen a la luz. Se trata de secuencias obtenidas de una manera que se puede aplicar en otras partes del ADN. "El esfuerzo centrado en el cromosoma X ha sentado las bases para completar todos los cromosomas del genoma humano", ha afirmado a EL MUNDO Karen Miga. A este tipo de secuenciación la llaman de telómero a telómero (T2T por sus siglas en inglés), por recorrer cromosomas enteros de un extremo (telómero) a otro. Se investiga desde el consorcio internacional T2T, codirigido por Miga y Phillippy.

COMPRENSIÓN DE ENFERMEDADES

En el cromosoma X, la pieza más inaccesible de este puzle a ciegas ha sido el centrómero. Si un cromosoma tiene forma de equis, con dos brazos hacia arriba (izquierdo y derecho) y dos brazos hacia abajo, el centrómero es el centro de la equis, donde éstos se unen. En el cromosoma X, el centrómero es una región muy amplia que abarca 3,1 millones de pares de bases altamente repetitivas. Las secuencias repetidas son las que más variabilidad presentan entre las poblaciones, por lo que estos resultados permitirán abordar el estudio de nuestra evolución y de muchas enfermedades humanas. "Este primer cromosoma humano completo conducirá a nuevos descubrimientos para comprender cómo millones de bases, que anteriormente faltaban en nuestro mapa, contribuyen a nuestra comprensión de la enfermedad", ha destacado Miga.

El estudio se ha realizado a partir de células humanas CHM13. En ellas, el par de cromosomas X es idéntico, cosa que no ocurre en células humanas corrientes. Hasta la fecha, las diferencias en la secuencia del par de cromosomas X son la gran incógnita, puesto que no se disponía de un modelo completo con el que comparar. "Podríamos mezclar sintéticamente nuestras lecturas de secuenciación cromosómica CHM13 X con lecturas de una muestra masculina diferente para hacer un cromosoma X diploide sintético y probar la precisión de futuros métodos", ha explicado Miga.

Su metodología podrá ser empleada en otros cromosomas. Los cromosomas 1 y 9 tienen repeticiones mayores que las del cromosoma X, lo que supone un nuevo reto para la ciencia. "Este trabajo ha acelerado nuestro progreso y esperamos que los próximos avances sean más rápidos. Desde el Consorcio Telómero a Telómero hemos seguido mejorando nuestros mapas de los cromosomas CHM13 y esperamos emitir nuestro próximo lanzamiento este verano", ha adelantado Miga a este medio.

MÚLTIPLES APLICACIONES CLÍNICAS

El centrómero es una región de gran interés médico. Al dividirse la célula, los cromosomas se parten en dos por el centro (una mitad derecha y una izquierda) para repartirse a partes iguales entre las células hijas. El centrómero juega un importante papel en la correcta distribución de los cromosomas en esta división. Un error en este proceso lleva a divisiones defectuosas que acarrean dolencias muy graves e incluso letales para el desarrollo. Son las llamadas aneuploidías, que provocan un número de cromosomas distinto a 46 (23 pares), el número general de cromosomas que tiene la especie humana

El cromosoma X es uno de los llamados cromosomas sexuales. Todos tenemos por lo menos una copia y esto determina nuestro sexo genético: hembras cuando tenemos dos (genotipo XX) o machos por la presencia del cromosoma sexual Y, acompañado de una copia de X (genotipo XY). Este número puede variar por factores de los que ahora se dispondrá de una mayor información. Es el caso del síndrome de Klinefelter (hombres XXY), la trisomía del cromosoma X (mujeres XXX) o el síndrome de Turner (mujeres X0 que han perdido un cromosoma X), que implican alteraciones de los órganos sexuales y esterilidad.

En la especie humana, la carencia de cualquier cromosoma es letal. El síndrome de Turner es el único caso viable de este tipo, ya que la afección de uno de los cromosomas X se compensa con la otra copia.

Del cromosoma X se conocen cerca de 1.400 genes, muchos implicados en diversas enfermedades. La hemofilia, el daltonismo, la ceguera nocturna congénita, la adrenoleucodistrofia, la distrofia muscular de Duchenne y de Becker o el síndrome de Martin-Bell son algunos ejemplos relacionados con mutaciones en el cromosoma X.

Estas mutaciones tienen mayores consecuencias en hombres que en mujeres, puesto que las hembras aún disponen de un cromosoma X no alterado. El estudio de Miga y sus colaboradores también ha aportado datos epigenéticos. Para la secuenciación del cromosoma X han empleado la técnica de nanoporos, muy útil para descifrar secuencias repetidas pero también para detectar bases metiladas. Es decir, partes del ADN unidas a un carbono y tres oxígenos (un grupo metilo CH3). Esto es importante porque la presencia de grupos metilo modifica el comportamiento del ADN. Hace que algunos genes no actúen según lo esperado, no por la secuencia del genoma en sí, sino por lo que la rodea. A esto se le llama epigenética y es también responsable de ciertas enfermedades, como ocurre con ciertos tipos de cáncer, donde algunos genes están bloqueados por la presencia de grupos metilo.